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研究生病理学-炎症2

研究生病理学-炎症2

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病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质 Inflammatory mediator

病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质 Inflammatory mediator

炎症介质 介导炎症发生、发展的内源性化学因子
特性 (1)来源 Cell-derived mediators:以颗粒形式存于细胞内, 需要时释放到胞外,或重新合成。主要细胞: neutrophil macrophage 要时经蛋白酶裂解激活。 mast cell platelet Serum-derived mediators:以前体形式存在,需

病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质 Inflammatory mediator

(2)作用机制:多数与靶细胞表面受体结合,少数有 直接的酶活性,或介导产生氧代谢产物。 (3)介导靶细胞产生二级炎症介质,放大或抵消原炎 症介质的作用。 (4)作用于一个或多种靶细胞,依细胞和组织类型的 不同,效果不同。 (5)分泌到细胞外或激活后,寿命短暂,很快衰变、

降解,或被拮抗因子抑制或清除。

病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质 Inflammatory mediator

细胞来源的炎症介质 血管活性胺: 组织胺(histamine) 白细胞产物:氧自由基 溶酶体酶

细胞因子:TNF,IL-1,IL-2
血小板激活因子 (platelet activating factor, PAF) 一氧化氮 (nitric oxide, NO)

神经肽: P 物质 花生四烯酸代谢产物: 前列腺素 (prostagladin PG) 白细胞三烯 (leukotriene LT) 脂氧素(Lipoxins)

病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质 Inflammatory mediator

血管活性胺: 组织胺(histamine) 5-HT 肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中及血小板,被组胺酶灭活。 引起肥大细胞释放组胺的刺激包括: ①创伤或热等物理因子; ②免疫反应,即抗原与结合于肥大细胞表面的IgE相互作用时, 可使肥大细胞释放颗粒;

③补体片断,如过敏毒素(anaphylatoxin);

病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质 Inflammatory mediator

④中性粒细胞溶酶体阳离子蛋白; ⑤某些神经肽。

在人类,组胺可使细动脉扩张,细静脉内皮细胞 收缩,导致血管通透性升高。组胺还有对嗜酸性粒细 胞的趋化作用。
5-HT: 由血小板释放,胶原和抗原抗体复合物可刺激血小板 发生释放反应。

大鼠: 作用与组胺相似

花生四烯酸 代谢产物

PL
Phospholipase A2

Corticosteroids Aspirin

Lipoxygenase
Arachidonic acid

Cyclooxygenase

LTA4

LTB4

PGI2

TxA2

LTC4 LTD4 LTE4

PGD2 PGE2 PGG2 花生四烯酸及其代谢产物

病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质 Inflammatory mediator

细胞来源的炎症介质 NOS : eNOS nNOS

NO iNOS

Arginine

NOS

NO + Citrulline NO2 + NO3

?Vasodilatation ? cytotoxity

病理学总论—炎症

炎症的调节

炎症介质 Inflammatory mediator

病理学总论—炎症

炎症的组织病理变化

炎症介质 Inflammatory mediator

病理学总论—炎症

炎症的组织病理变化

炎症介质 Inflammatory mediator

体液中的炎症介质 激肽系统(Kinin system) 补体系统 (Complement system) 凝血纤溶系统 (Coagulation ang fibrinolytic factor)

激肽系统 (kinin system)

XII

Kininogen
肽释原

XI

Prek.

XIIa 前激肽释放酶

XIa
Kallikrein
激肽释放酶

Brakykinin

缓肽释

激肽系统 (kinin system)

缓激肽(bradykinin)的作用 激活因子XII, 放大炎症 引起细动脉扩张 内皮细胞收缩 细静脉通透性增加 血管以外的平滑肌收缩

激肽释放酶 具有趋化性,使补体C5转变为C5a
缓激肽很快被血浆和组织内的激肽酶灭活, 其作用主要局限在血管通透性增加的早期

补体系统 (complement system)

补体系统 (complement system)

补体对炎症影响:

① C3a和C5a(过敏毒素):
增加血管的通透性,引起血管扩张 引起肥大细胞和单核细胞进一步释放炎症介质 C5a:激活花生四烯酸代谢的脂质加氧酶途径 中性粒细胞和单核细胞产生释放炎症介质。

② C5a: 趋化中性粒细胞和单核细胞
促进中性粒细胞与血管内皮细胞粘附 ③ C3b结合于细菌细胞壁时具有调理素作用,增强中 性粒细胞和单核细胞的吞噬活性。

凝血纤溶系统 n XII Clotting s. fibrinogen thrombin fibrinpeptides XIIa

fibrin
Fibrinolytic s.

plasmin
split products

凝血纤维蛋白溶解系统对炎症的影响

凝血酶 使血管通透性升高,又是白细胞的趋化因子

纤溶酶原
降解纤维蛋白 激活第Ⅻ因子启动缓激肽的生成过程 裂解C3产生C3片 使血管通透性增加。

炎症介质 介质 缓激肽 组胺 C3a C5a 扩张血管 通透性 + + > > + + + + 趋化作用 其它 + 调理 C3b C3bi 疼痛

前列腺素

+

>

-

疼痛 发热

炎症介质 介质 扩张血管 通透性 趋化作用 其它

白细胞三烯B4 C4 D4 E4 O代谢产物 PAF IL-1 TNF NO +

+ + + -

+ +/+ +

支气管/血管收缩

组织损伤 支气管收缩 发热 细胞毒性作用

脂氧素 (Lipoxins) – 炎症消退 (inflammation resoluation) Braking signals Stop signals

Lipoxin A4 Lipoxin B4 15-epi- Lipoxin A4 15-epi- Lipoxin A4

脂氧素的合成:跨细胞途径

脂氧素的灭活:单核细胞 (15-羟基前列腺素脱氢酶, 白三烯 B-12羟基脱氢酶)

aspirin-triggered lipoxins (ATL)

Lipoxins ↓ 磷脂酶D ↓ NADPH ↓ ONOO- ↓ ↓ I-kB ↓ ↓ NF-kb ↓

脂氧素的调节作用
中性粒细胞: 下调趋化因子和黏附分子的表达,抑制趋化、粘附和渗出 抑制中性粒细胞的活性,抑制活性氧、炎性细胞因子 嗜酸性粒细胞:(寄生虫感染及变应性炎症、哮喘) 抑制嗜酸性粒细胞趋化,下调IL-5嗜酸性粒细胞趋化蛋白 单核巨噬细胞: 促进单核细胞向炎症部位趋化,无激活作用 促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬(phogocytosis)

Phogocytosis LPC: ‘find me’

PtSer: ‘eat me’

Novel Functional Sets of Lipid-Derived Mediators with Antiinflammatory Actions Generated from Omega-3 Fatty Acids via Cyclooxygenase 2–Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Transcellular Processing
Published October 16, 2000 // JEM vol. 192 no. 8 1197-1204



炎症的调节
1.损伤相关模式分子与模式识别受体

病原相关模式分子
(pathogen associated molecular pattern,PAMP)

是一类或一群特定的微生物病原体(及其产物)共有的非特异性、高度保 守的分子结构,可被非特异性免疫细胞所识别。
包括:脂多糖(LPS)、磷壁酸(LTA)、肽聚糖(PGN)、甘露糖、细菌 DNA、、螺旋体脂蛋白、病毒双链RNA和葡聚糖等。 特征: 通常为病原微生物所特有,为微生物的生存或致病性所必需,而 宿主细胞不产生;是宿主天然免疫细胞特异性识别的分子基础。

损伤相关模式分子
(damage—associated molecular pattern,DAMPs)

Alarmins
当机体受到创伤、感染,以及其他损伤因素刺激时,由损伤的细 胞、组织的释放,并由相应的PRR识别,引发炎症反应。
与PAMP分子协同作用激活先天免疫系统,导致组织进一步损伤。

调节获得性免疫的极化方向,对组织愈合、修复或组织异常重构 进行调控。

损伤相关模式分子与模式识别受体

细胞内蛋白分子: 如热休克蛋白、高迁移率蛋白、S100蛋白等 嘌呤类分子及其降解产物: ATP、ADP、腺苷和尿酸等 细胞外基质降解产物: 透明质酸和硫酸肝素成分等 以leaderless方式分泌的免疫细胞因子: IL-1和IL-18等 糖基化终末代谢产物

修饰脂蛋白和游离脂肪酸等

引起血管通透性增大、血管基底膜增厚和细胞外基质积聚等 AGEs与其受体(RAGE)结合,对单核巨噬细胞产生趋化和活化作用 激活转录因子NF-KB,促进细胞因子和组织因子的释放 灭活一氧化氮、促进氧自由基生成等 参与糖尿病慢性并发症的发生和发展

损伤相关模式分子与模式识别受体

模式识别受体

(pattern-recognition receptors,PRR)

甘露聚糖结合凝集素 (MBL): 属于肝脏合成的急性期反应蛋 白 ;识别并结合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖 ; 激活MBL补体途径,发挥调理、致炎作用。 甘露糖受体:特异性识别微生物细胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露 糖和岩藻糖残基,介导吞噬细胞吞噬。
清道夫受体:识别并与细菌细胞壁某些组分结合,能有效地清除 血循环中的细菌。 Toll样受体(Toll-like receptor, TLR) NOD样受体 (NOD—like receptor, NLRs )

Toll-like receptors, TLRs

可溶性的TLRs竞争相应的配体 通过跨膜负调节分子调节

通过细胞内的负调控分子调节
诱导TLRs信号过强细胞的凋亡

Recept or

Ligand(s)

Ligand location

Adapter(s)

Location

Cell types monocytes/ macrophages a subset of dendritic cells B lymphocytes

TLR 1

multiple triacyl lipopeptides

Bacteria

MyD88/MAL

cell surface

multiple glycolipids

Bacteria

multiple lipopeptides
multiple lipoproteins TLR 2

Bacteria
Bacteria ?monocytes/macrop hages ?Myeloid dendritic cells ?Mast cells

lipoteichoic acid
HSP70 zymosan (Beta-glucan) Numerous others

Bacteria
Host cells Fungi

MyD88/MAL

cell surface

TLR 3

double-stranded RNA, poly I:C lipopolysaccharide several heat shock proteins

viruses Gram-negative bacteria Bacteria and host cells host cells host cells host cells

TRIF

cell compartment

?Dendritic cells ?B ymphocytes

TLR 4

fibrinogen heparan sulfate fragments hyaluronic acid fragments

MyD88/MAL/TRIF/T RAM

cell surface

?monocytes/ ?macrophages ?Myeloid dendritic cells ?Mast cells ?Intestinal epithelium

NLRs (NOD—like receptor)

C末端:为富含亮氨酸重复结构域,结合PAMPs,DAMPs N末端:CARD (caspase activating and recruitment domain) PYD (pyrin domain) BIR (baculovirus inhibitor domain) AD (acidic trans—activating domain)

iE-DAP : peptidoglycan 肽聚糖 MDP: muramyl dipeptide 胞壁酰二肽

感染、损伤、缺氧、应激等引起的多种细胞产物:
热休克蛋白、染色质及核酸裂解片段 纤维连结蛋白、层粘蛋白、纤维蛋白原 高迁移率蛋白族l(HMGBl)等, 尿酸结晶

过量的ATP刺激,细胞内低钾

NLRs

炎症反应



炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用

Sen 和Baltimor首先 从B 淋巴细胞核提取物中 检测到一种能与免疫球蛋 白κ 轻链基因增强子κB 序列 :5′GGGACTTTCC 3′ 特异结合的核蛋白因子, 称为核因子-κB (nuclear actorκB , NF-κB)



炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用



炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用



炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用



炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用



炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用

Tissue Factor-1 VCAM-1 ICAM-1 ELAM-1 β-interferon Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) Macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) Interlukin-2 Interlukin-6 Interlukin-8 TNFα MCP-1



炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用



炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用



炎症的调节 2. NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用

凝胶迁移或电泳迁移率检测
Electrophoretic-Mobility Shift Assay



炎症的调节 2. NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用



炎症的调节 2. NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用



炎症的调节 2. NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用

(Frantz et al, Cardiovascular Research, 2003)



炎症的调节 2. NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用

(Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2003;44:2683-2688.)



炎症的调节 2. NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用

病理学总论—炎症

二 炎症的调节

3. 核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用
过氧化物酶体增殖剂激活受体 (peroxisome proliferator activated receptro,PPAR) PPAR ? PPAR ? PPAR ?

属二类核受体

A/B

C(锌指)

D

E (配体结合区) /F

病理学总论—炎症

二 炎症的调节

3. 核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用

A/ B 区: activation function - 1 ,AF – 1,激活结构- 1:N 端非配体 依赖的转录激活区。 C 区: DNA binding domain ,DBD:DNA 结合区,结合靶基因启动子区 的过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferators response element , PPRE)

D 区: hinge domain,铰链区,辅因子结合区。
E/ F 区: E区:ligand - binding domain LBD,配体结合区 F区:activation function - 2 ,AF – 2,激活结构- 2, 配体依 赖的转录激活区,招募PPARγ辅因子。

A/B

C(锌指)

D

E (配体结合区) /F

PPARs的分布

PPAR ? T cells Mast cells Monocytes Macrophages Endothelial cells Smooth cells + + + +

PPAR ? + + + + + +

PPARα:
肝脏、骨骼肌、棕色脂肪组织、 心脏、血管、免疫细


脂质代谢调节、血压调节、血管炎症

PPARβ/δ:
分布广泛,调节脂质代谢、骨代谢、肿瘤、生殖、脑发 育、炎症等。

PPARγ:
主要在棕色和白色脂肪组织、结肠、脾脏、视网膜血管、 免 疫细胞。调节前脂肪细胞分化、葡萄糖代谢等。

PPAR s主要配体
PPARα
内源性的脂肪酸、花生四烯酸代谢产物、白三烯 B4、羟基二十碳四烯酸、非诺贝特

PPARβ/δ
脂肪酸、前列环素、人工合成配体:GW501516、 GW610742、Compound F、L-165041、L-783483

PPARγ
ox-LDL、亚麻酸、类花生四烯酸类、胰岛素增敏剂 格列酮(glitazones)、甘氨酸类化合物 LTIY21

病理学总论—炎症

二 炎症的调节

3. 核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用

激活PPARs的配体: 内源性 :脂肪酸及其代谢产物:白三烯 外源性:WY-14643 NSAID (布洛芬) 前列腺素

TZD(噻唑烷二酮)

PPARs +视黄酸X受体?

异源二聚体

病理学总论—炎症

二 炎症的调节 3. 核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用

病理学总论—炎症

二 炎症的调节 3. 核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用

PPRE (PP response element)
调节靶基因表达: IL-1 IL-6 VCAM-1 TNF?

AP-1 NF-kB Stat 1

MCP-1

NO gelatinaseB

环氧化酶 (COX , cyclooxygenase)

激活 peroxisome 诱导巨噬细胞调亡

白三烯?氧化

二 炎症的调节 3. 核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用
PPARs 的功能

二 炎症的调节
4. SOCS信号途径在机体炎症反应中作用

SH2-containing protein tyrosine phosphatase 1 (SHP1)

protein inhibitors of activated STATs (PIAS)
suppressors of cytokine signaling (SOCS)

Suppressor of Cytokine Signalling (SOCS)
(1) SOCS 的分子结构 Cytokines LPS Chemokines

CIS (cytokine-inducible SH2 domain-containing protein)

SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signalling 1)
SOCS2 SOCS3

SOCS4
SOCS5 SOCS6

SOCS7

Suppressor of Cytokine Signalling (SOCS)
(1) SOCS 的分子结构

SOCS box : C-terminal SH2 domain : Src homology 2 domain KIR : kinase inhibitory region:

(SOCS1 SOCS3 )

(1) SOCS 的分子结构
SH2 domain P-tyrosine (Receptors, JAKs)

SOCS box

elongin-B elongin-C

E3 ligase

ubiquitin pathway

proteins degration

(2) SOCS 的功能

Suppressor of Cytokine Signalling
Cytokines

Receptors

JAK(-1,-2,-3,et al) activation

STAT dimer

Genes transcription

(2) SOCS 的功能

CIS: STAT5 SOCS1: STAT3 STAT6

(2) SOCS 的功能

CIS
IL-15 , IL-2 , IL-3, Epo, GH, prolactin

CIS

P -tyrosine-R

STAT5 activation erythropoietin, IL-2, IL-3, prolactin and growth hormone

(2) SOCS 的功能
SOCS1

KIR (pseudosubstrate) SH2 catalytic domain of JAKs IFNγ

SOCS1-/-

STAT1 activation

MC infiltraton Activation of T cells

SOCS1-/-

MC infiltraton Activation of T cells

Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:14395–14399

SOCS1-/-infnγ

-/-

skin ulers granulomas kidney disease

(2) SOCS 的功能 SOCS1

signalling of IFNγ

IL-1 IL-4 IL-6 IL-12 IL-15

SOCS1
Acute \ Chronic Inflammation

(2) SOCS 的功能 SOCS3 IL-6

MC

SOCS3

STAT3 activation

rheumatoid arthritis Crohn’s disease

(2) SOCS 的功能

(2) SOCS 的功能

Inflammatiom
and Atherosclerosis

血管损伤

炎症-增生反应

大量生长因子

细胞因子
趋化因子

血管内皮细胞主要功能:

1 调节凝血

产生抗凝物质 TFPI
抑制血小板活化 促凝作用 PGI2

AT-III

TM

EDRF(NO) TF

vWF PAI-1 NO TXA2

2 调节血管舒缩

PGI2 ET

NO

鸟苷酸环化酶

cGMP

平滑肌细胞松弛 抑制血小板粘附

3 物质转运及代谢 4 免疫学功能
与TC作用 提呈抗原 调节补体功能 分泌细胞 因子

损伤内皮细胞的重要因素
1 修饰低密度脂蛋白(LDL ox-LDL,mm-LDL)
细胞毒性 增加EC通透性

诱导EC表达细胞粘附分子 生长因子

激活与炎症相关的核因子(NF-kB AP-1)
降低EC纤溶活性(PAI-1/t-PA) 2 同型半胱胺酸(Homocysteine Hcy) 诱导组织因子表达 抑制硫酸乙 酰肝素释放 抑制C蛋白活性 抑制NO的功能 促进血小板聚集 诱发脂质过氧化损伤

3

慢性感染 肺炎衣原体 激活核因子NF-kB 表达VACM-1 免疫反应 ICAM-1 MCP-1

TF PAI-1 分泌增多 4 高血糖 EC IL-8 高血压 吸烟

Leucocyte–endothelial cell interactions in atherosclerosis.

单核巨噬细胞 活化的T淋巴细胞
高密度脂蛋白(HDL) PPARα激动剂

蛋白酶 细胞因子 ROS

(TZD 噻唑烷二酮)

降解斑块纤维组织的胶原蛋白 SMC减少

斑块不稳定性增高

急性冠脉综合征

Inflammation and Alzheimer’s disease

遗传性基因突变等原因 脑内产生纤维样淀粉样蛋白(beta Amyloid,Aβ)沉积 神经原纤维缠结(NFT) 脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞激活 炎症反应

造成信号转导通路发生紊乱,神经细胞死亡 表现出学习、记忆等认知能力和日常行为活动障碍, 最后发展成痴呆

参与AD的炎性细胞
小胶质细胞 星形胶质细胞 外周单核细胞

小胶质细胞

Aβ沉积部位(炎性老年斑,终末型老年斑通常检测不
到小胶质细胞)

活化的小胶质细胞聚集

小胶质细胞其巨噬细胞 清道夫受体 糖化终末产物受体 甲酰肽受体等表达水平升高

小胶质细胞过度活化转为 反应态(即活化后的)

细胞形态发生改变,呈变形虫状

具有抗原呈递和吞噬功能,同时大量表达 及释放MHCII和细胞因子、趋化因子、 补体及其他急性期蛋白和神经毒素

神经损伤

Aβ激活小胶质细胞多种信号转导 钙依赖的Pyk2、PKC途径、p38/ERK 级联反应等

激活炎症相关转录因子 炎症因子表达上调,产生大量炎性细胞因子

释放大量具神经毒性的自由基
如NO,导致强烈的氧应激反应 ,造成神经细胞 的损伤、死亡

Aβ

补体活化(补体系统活化伴随着AD的
整个神经病理过程)

形成C5 9膜攻击复合体(MAC)

在神经细胞膜上形成跨膜通道最终 导致细胞溶解

补体成分C5a释放

募集小胶质细胞和星形胶质细胞到斑块区 小胶质细胞被激活 分泌炎性细胞因子,产生过氧化物,释放蛋白溶解酶

神经元受损

受损的神经元进一步可以增加淀粉样 前体蛋白APP及补体蛋白的生成

Aβ

小胶质细胞以剂量依赖方式增加C3的生成
(原位杂交显示体内小胶质细胞产生大多数补体成分的mRN A 胶质细胞募集到受损部位通过不断释放补体蛋白进一步促进 炎症反应)

C5b 9的产生和炎症过程

神经元损伤 功能性突触丢失

导致认知障碍等

参与AD的主要细胞因子及其多态性

IL 1、IL 4、IL 6、IL 8、IL 10、 TNFα、TGFβ、MIP 1、MCP 1、 M CSF 等
(小胶质细胞和星形胶质细胞)

IL-1 蛋白家族
IL 1α IL 1β IL 1受体拮抗蛋白(IL 1Ra)

IL-1α:前体蛋白和成熟蛋白均有活性,持续呈低水平表达,
可能在细胞内及细胞表面介导的细胞间通讯中起重要作用

IL-1β:仅在成熟状态下有活性,它从细胞分泌后作为细胞
间信使发挥作用

IL 1Ra:IL 1的生理抑制剂

在AD发生过程中IL-1α的作用

多功能炎症免疫调节细胞因子
在细胞及体液免疫中起始动作用 活化T细胞及B细胞 上调黏附分子的表达 诱导其他前炎性细胞因子和炎症相关蛋白的表达

形成扩大的炎症反应链

在AD发生过程中L-1 β的作用 NF-κB活化 诱导α2 巨球蛋白的分泌 p38活化使Tau蛋白和成对螺旋丝过度过度表达 及磷酸化, 和Aβ协同刺激COX 2表达 使APP和其他老年斑相关蛋白过度表达 ,促进弥散 的Aβ沉积形成炎性淀粉样蛋白斑块

IL-1多态性与AD发生的关系

IL-1α :启动子区-889位点的C/T多态性与体
内IL 1α水平相关

IL-1β :(+3953)的C/T多态性与体外IL 1β
产量相关 AD中携带IL 1 β(-511)T/T基因型者血浆IL 1β的水平较携带C/C和C/T基因型者升高

(美国及英国)

IL-1α:T/T个体的发病危险性增加3倍,且与早发 性AD的关系更密切 同时携带IL-1αT/T IL-1βT/T个体的AD发病 危险性可增加10倍
(意大利人群)

IL-1α多态性可能对AD的发病年龄有一定的影响

IL-1αT/T的平均发病年龄是61岁
IL-1αC/T的发病年龄为68岁 IL-1αC/C的发病年龄为70岁
(IL 1β和IL 1RN多态性与发病年龄的关系较弱)

Du.Hedley:

IL-1αT/T基因型与晚发性AD显著相关

Combarros: IL-1αT/T基因型与早发性和晚发性AD相关性 均存在。

在AD发生过程中TNF的作用
TNF在炎症反应中对启动和调节细胞因子 链起中心作用

中枢神经系统中TNF:
神经元 小胶质细胞 星形胶质细胞

在AD发生过程中TNF的作用

TNFα
TRADD信号通路 caspase 3异?;罨?TNFα受体

p38、p55活化
加剧神经元的变性、死亡 小胶质细胞Aβ1~42趋化受 体FPR2表达水平上调

增强对Aβ的趋化效应

TNF基因多态性与AD发生的关系
TNF的多态性: 位于内含子1:2 位于内含子2:1 在5′非翻译区(UTR)和启动子区约1kb内:

8个单核苷酸多态性(SNPs)
(启动子区的一些SNPs可能影响到转录活性)

TNF基因多态性与AD发生的关系
-308SNP:A等位基因较G等位基因有较高的转录活性 -238SNP:G等位基因与TNF的产量增加有关

-376SNP:与转录因子OCT 1的结合位点,其中A等位
基因与OCT 1结合 TNF周围有5个高度多态性的微卫星(TNFa-e): A2和C2等位基因与TNF产量升高有关 A6和C1等位基因与TNF产量降低有关

在AD发生过程中IL-6 的作用
AD病人中枢神经系统IL-6水平和活性显著增加 AD脑的炎性斑块附近IL-6免疫活性的增高

IL-6 : 诱导β淀粉样前体蛋白的合成增加

导致急性期蛋白(如ACT)在神经炎性斑块中的聚集
活性的增加可能与衰老有关

转基因鼠模型: 中枢神经系统IL 6水平的升高可引起神经病发病 和认知障碍

脑内可形成反应性的胶质细胞增生
IL-1α、IL-1β、TNF α、ICAM-1和急性 期反应蛋白EB22 5 3的表达也明显上调

IL 6-/ -的小鼠:

星形胶质细胞反应几乎全部消失
小胶质细胞反应也大大减弱

IL-6 基因多态性与AD发生的关系

IL-6 基因位于7p21 启动子区-74位点G/C多态性:

散发性AD病人的G等位基因频率显著高于健康对 照和抑郁病人
携带C等位基因的病人较非携带者平均延后5年发展 为AD,C等位基因可能起?;ぷ饔?br />
IL-6 基因多态性与AD发生的关系

(日本)
IL-6 prom: G/G基因型在AD和对照中无差别 G/C基因型和C等位基因在AD组中显著升高 IL-6vntr多态性在两组之间则无显著性差别

IL-6 基因多态性与AD发生的关系 (意大利人群) IL 6 -74位G/C多态性: AD组:G/G基因型频率约为对照的2倍 对照组:C/C基因型频率约为AD的3倍

Logistic回归分析表明G/G基因型 是此人群中AD发病的独立危险因素。

分泌酶α、β、γ
β分泌酶作用于Aβ序列的氨基末端,可产生完整的Aβ序列 γ分泌酶可水解Aβ39~43间的任一肽键,产生多种Aβ片段

多肽疫苗
人工合成的Aβ与弗氏佐剂一起免疫动物或人体使体内产 生Aβ抗体,通过血脑屏障与脑内的Aβ结合,增强小胶质细 胞和星形胶质细胞的吞噬,从而避免Aβ的沉积和老年斑的 生成

非甾体抗炎药(NSAIDs)
长期服用NSAIDs时AD发病相对危险系数明显比 对照组低



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